人的需求是藥物創(chuàng)新的本質(zhì)

 

藥物是用來治病的，創(chuàng)新只是手段，所以藥物研發(fā)不是基礎(chǔ)研究，藥物創(chuàng)新要瞄準(zhǔn)人的需求。在中國從事藥物研發(fā)，首先要明白當(dāng)前中國人對藥物的需求是什么？我總結(jié)為三個層面：

 

1）高質(zhì)量和便宜的仿制藥，包括基本藥物和經(jīng)典的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物；

2）及時和經(jīng)濟地可及當(dāng)前最新和最先進的藥物；

3）原創(chuàng)新藥以滿足永遠在路上的臨床需求，這一點適用于全人類。

 

在這三個層面上，中國與發(fā)達國家都有差距。差距就是機會，三個方向分別是仿制藥，模擬創(chuàng)新和原始創(chuàng)新。每個方向都是藥物創(chuàng)新的陣地，就看企業(yè)自己的優(yōu)勢和定位。仿制藥一般由藥企研發(fā)，而當(dāng)前中國流行的各種生物科技公司，模式包括自研，引進和輸出，都是嘗試解決第二和第三個層面的需求。

 

仿制藥也需要創(chuàng)新

 

站在宏觀的角度上，中國老百姓目前藥物需求的主要矛盾還是價廉質(zhì)優(yōu)的仿制藥。正是基于這一點，當(dāng)前CFDA改革的一個主題就是仿制藥的一致性評價。很多人認為仿制藥沒有技術(shù)含量，沒什么創(chuàng)新性。但是別忘了藥物制造也是一個包含多學(xué)科的復(fù)雜系統(tǒng)工程，包括化學(xué)，分析，制劑，生產(chǎn)，質(zhì)量控制等等。仿制藥的難點是要制造一個與原研可替換的藥品，但不能侵犯原研設(shè)置的諸多專利障礙。這里面有太多的難點和門檻，沒有創(chuàng)新和技術(shù)積累，不可能做得好。

 

仿制藥的另一個難點是它必須具有經(jīng)濟性，也就是必須以較小的成本來研發(fā)和生產(chǎn)，否則失去了價值。化學(xué)仿制藥是美國提出以BE代替臨床試驗，降低了研發(fā)成本，才成長壯大的。目前國內(nèi)圍繞一致性評價怎么做， BE和體外溶出4條曲線哪個更重要，爭論很多。這就呼喚監(jiān)管機構(gòu)的制度創(chuàng)新。仿制藥的總原則是臨床可替換，基于BE結(jié)果科學(xué)地推測臨床療效，是為了加快研發(fā)，降低成本；而基于體外溶出曲線推測BE結(jié)果，也是為了指導(dǎo)和加快研發(fā)，以及將來便于指導(dǎo)生產(chǎn)和質(zhì)量控制；都不是絕對的，應(yīng)該具體品種具體分析。

 

仿制藥需要平衡科學(xué)，風(fēng)險控制和成本，這非常能體現(xiàn)監(jiān)管機構(gòu)的水平。因此，仿制藥既需要技術(shù)創(chuàng)新，也需要制度創(chuàng)新。我們國家在這兩方面，都有長足的進步，與1970年代不可同日而語。當(dāng)然，與發(fā)達國家的差距仍然很大，希望可以借一致性評價，實現(xiàn)跨越式發(fā)展。

 

Me-too創(chuàng)新的現(xiàn)實意義巨大

 

2004-2014年間，美國批準(zhǔn)的291個新藥中，只有79個進入了中國，比例不足30%。

 

中國許多癌癥病人由于買不到或買不起最新藥物，只有吃自制的化工原料，想來讓人心酸；我父親是結(jié)腸癌去世的，依然歷歷在目，當(dāng)時對于三千多元一盒的羅氏的希羅達，我父親也是舍不得吃，經(jīng)常不能吃完醫(yī)生建議的療程。對于化療不好，化療有害的說法深信不疑，其實是潛意識在考量經(jīng)濟因素。最新一期的Nature Review Drug Discovery 上發(fā)表了復(fù)旦大學(xué)邵黎明教授的文章，統(tǒng)計了創(chuàng)新藥進入中國滯后的情況，2004-2014年美國FDA批準(zhǔn)的291個新藥，只有79個在中國上市，比例不到30%。即使上市，高昂的價格，也讓普通老百姓可望不可及。這就是開發(fā)me-too藥物的現(xiàn)實意義，這也是為什么我們要為埃克替尼鼓掌。

 

?？颂婺岵皇腔A(chǔ)研究突破，發(fā)現(xiàn)新靶點的原創(chuàng)新藥，那么應(yīng)該如何看待埃克替尼的創(chuàng)新性呢？我認為應(yīng)從以下幾個方面去全面考慮：

 

首先， 15年前，放棄國外高薪職位，冒著傾家蕩產(chǎn)的風(fēng)險，自己創(chuàng)業(yè)搞新藥的中國人極少。敢為別人不敢為的勇氣，不正是創(chuàng)新的先決條件嗎？

 

另外，在靶向藥物剛剛起步，選擇EGFR這個靶點，需要眼光和運氣。許多人把?？颂婺岱肿咏Y(jié)構(gòu)和厄洛替尼太類似，作為創(chuàng)新性不足的一個說法。其實分子的難易和類似從來不是藥物好壞或是創(chuàng)新性的標(biāo)準(zhǔn)，水楊酸乙酰化還造就了歷史上最偉大的藥物阿司匹林呢！臨床價值才是重點。

 

由于當(dāng)時厄洛替尼在中國沒有上市，?？颂婺崾桥c吉非替尼做的頭對頭非劣效研究，療效相當(dāng)，皮疹等副作用更小。有人可能又要說中國的臨床數(shù)據(jù)不靠譜，這是有罪推論，不值得一駁。我是想從另一個角度上來說說這個問題。大公司在開發(fā)藥物時，出于專利保護，會將一個結(jié)構(gòu)的改造空間最大可能地覆蓋。?？颂婺嵴业搅艘粋€大公司這么多博士沒有看到的突破口。而且側(cè)鏈成環(huán)，是一個巧妙和大膽的設(shè)計，增加剛性，進一步提高了化合物的選擇性。別人做了看著明顯，沒有就想不到，也是創(chuàng)新的特征。 整個分子改動不多，風(fēng)險比較小，但合理差異化，突破專利。這是me-too/fast-follow比較常見的情況。

 

作為一個小公司，特別是砸鍋賣鐵的創(chuàng)業(yè)企業(yè)，控制風(fēng)險有時是第一位的。我相信，埃克替尼的發(fā)明者完全有能力設(shè)計和篩選更好的分子，但時間和風(fēng)險可能不允許這么做。公司不是大學(xué)，可以海闊天空地去想，想它十年二十年也沒關(guān)系。

 

?？颂婺岬膭?chuàng)新性還體現(xiàn)在開發(fā)過程中，Me-too藥物是與原研賽跑，時間就是金錢，對于中國病人來說，時間也是生命。藥物研發(fā)是R&D， 其中D是不可分割的一部分，也能決定藥物的成敗和上市的速度。據(jù)我了解，?？颂婺岬呐R床開發(fā)是頗具創(chuàng)新性的，在中國當(dāng)時的環(huán)境下，克服了許多困難，大大縮短了其上市時間。其實臨床試驗開局就不利，有兩例病人意外死亡，如果不是巨大的勇氣和豐富的經(jīng)驗，?？颂婺嵋部赡芫痛肆鳟a(chǎn)。

 

最后，我們要看到埃克替尼的巨大社會意義，據(jù)新聞報道，?？颂婺岽蚱屏嗽兴幬锏膲艛?，目前售出超過30億元價值的藥物，無償贈藥達40億元，無數(shù)肺癌病人從中受益。?？颂婺岬墓适?，和任何成功的故事一樣，也許無法復(fù)制，但其中的道理對于當(dāng)前創(chuàng)新和創(chuàng)業(yè)仍有啟發(fā)。

 

藥物創(chuàng)新沒有捷徑

 

藥物創(chuàng)新，特別是原始創(chuàng)新是醫(yī)藥行業(yè)不可或缺的引擎。國際上，生物大分子如單抗，融合蛋白，RNA和DNA等，全新小分子藥物，細胞和基因療法，免疫療法在“精準(zhǔn)醫(yī)療”的時代背景下，力求解決未被滿足的臨床需求，源源不斷為醫(yī)藥市場注入重磅原研產(chǎn)品，推動全球醫(yī)藥行業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

 

我們國家雖然也有西達本胺這樣的原創(chuàng)性很強的新藥，但鳳毛麟角，大規(guī)模產(chǎn)生原創(chuàng)新藥還受制于整個生態(tài)和體系。特別同意饒毅教授樂觀的判斷，中國原創(chuàng)新藥已在路上，我們無需悲觀。這幾年，形勢正在發(fā)生可喜的變化，基礎(chǔ)研究突飛猛進，CRO平臺的崛起，資本的涌入，醫(yī)藥改革鼓勵創(chuàng)新，涌現(xiàn)了一大批優(yōu)秀的生物科技公司，貝達和微芯只是先行者。深圳微芯從一開始就走在原創(chuàng)的道路上，創(chuàng)制了西達本胺，HDAC亞型的FIC藥物，目前繼續(xù)在臨床上探索表觀遺傳和免疫療法，站在了創(chuàng)新的世界最前沿。貝達藥業(yè)在創(chuàng)新的道路上也沒有止步于?？颂婺幔罱麰GFR T790M抑制劑獲批進入臨床，后續(xù)還有許多創(chuàng)新藥物在研。公司成功上市后，可以預(yù)見會加快創(chuàng)新的步伐。

 

這兩年，許多高校和科研院所基礎(chǔ)研究也多有突破，在風(fēng)投資本的支持下，也正在按國際慣例和規(guī)律，開發(fā)原創(chuàng)新藥，也許不久就有他們的聲音（見本人博文《中國的原創(chuàng)新藥已在燈火闌珊之處》）。藥企江蘇恒瑞最近公布了其創(chuàng)新藥管線，各階段的新藥高達34個，雖然以 me-too/fast-follow為主，但也有原創(chuàng)性頗強的藥物處于早期研發(fā)階段。

 

中國新藥研發(fā)的勢頭很猛，但我們必須清醒地認識到，新藥需要長期的積累和投入，至少目前還沒有捷徑可循。因此個人不太同意饒毅教授的觀點，以老一輩科學(xué)家的原創(chuàng)成果，沒有花多少錢為例子，認為可以打破新藥研發(fā)高投入的神話。

 

首先，這些科學(xué)家，做的都是研究，這些研究導(dǎo)致了新藥的發(fā)現(xiàn)。Tasuku Honjo和陳列平發(fā)明PD-1和PD-L1可能也沒有花多少錢, 我們不能說開發(fā)Opdivo和keytruda 其實用不著數(shù)十億美金。再說了，就是青蒿素的發(fā)現(xiàn)，也是舉全國之物力和人力，絕不是一人之功。題外話，用企業(yè)的埃克替尼和阿帕替尼，去與1970年代科研院所教授的研究成果比較，也是不公平的，也沒有可比性。如果非要比較，也應(yīng)該拿當(dāng)代科學(xué)家的研究成果來對比，是否導(dǎo)致了新藥發(fā)現(xiàn)。最后， 將新藥研發(fā)的失敗和高成本歸于公司高管的缺乏創(chuàng)新性和官僚主義，也很勉強，也許有改善的地方。

 

總之，藥物創(chuàng)新沒有捷徑，有其規(guī)律，需要投入和努力。中國企業(yè)體量還小，要有風(fēng)險意識。參與原始創(chuàng)新要轉(zhuǎn)變思維，應(yīng)該以投資的角度去考慮，不要指望產(chǎn)品上市賺大錢，而是要考慮在早期能不能通過轉(zhuǎn)讓海外權(quán)益降低風(fēng)險。所以原始創(chuàng)新的選題不能定位中國市場，一定要有全球價值，否則很難轉(zhuǎn)讓。

 

結(jié)語

 

藥物創(chuàng)新，與好奇心驅(qū)動的基礎(chǔ)研究不同，它是商業(yè)科學(xué)，其價值要體現(xiàn)在臨床應(yīng)用上，而且企業(yè)要保持持續(xù)創(chuàng)新的能力，還需要商業(yè)的成功?？茖W(xué)性很強的創(chuàng)新藥，臨床價值不一定高，商業(yè)失敗的例子也比比皆是。如第一個腫瘤治療疫苗Provenge。因此，不能將科學(xué)上的先進性作為藥物創(chuàng)新追求的唯一目標(biāo)，要瞄準(zhǔn)臨床需求，綜合考慮風(fēng)險和市場回報。

 

最后，我以默沙東的創(chuàng)始人George Merck的一碗雞湯來結(jié)束本文：我們從來不要忘記，做藥是為了人，而不是為了利潤。如果我們記住這一點，利潤會隨之而來，從來沒有失約。我們記得越深刻，利潤也就越大。我最后補充一句“我們記得越深刻，創(chuàng)新也越偉大。

 

 

——本文原載微信公眾號《醫(yī)藥研發(fā)社交平臺》